La codeina, nota anche con la denominazione sistematica IUPAC di 7,8-dideidro-4,5α-epossi-3-metossi-17-metilmorfinano-6α-olo (o 3-metilmorfina), è un alcaloide naturale di tipo morfinanico estratto dalla linfa del Papaver somniferum var. album.1
Caratterizzata dalla formula molecolare C18H21NO3 (peso molecolare 299.36 g/mol) e associata al numero CAS 76-57-3, la molecola si presenta chimicamente come un composto eterociclico pentaciclico derivato dal nucleo del fenantrene.
Sotto il profilo delle proprietà chimico-fisiche, la codeina allo stato puro appare come un solido cristallino da incolore a bianco o come una polvere microcristallina inodore e dal sapore marcatamente amaro. Essa presenta una temperatura di sublimazione pari a 140 °C (284 °F) e una solubilità in acqua moderata, con un comportamento basico debole espresso da un pH di 9.8 in soluzione acquosa satura.
Dal punto di vista della sintesi industriale, la concentrazione naturale di codeina nell’oppio grezzo risulta di gran lunga inferiore rispetto a quella della morfina.3 Di conseguenza, la quasi totalità della codeina impiegata per fini farmaceutici viene prodotta per via semisintetica attraverso la metilazione del gruppo idrossilico in posizione 3 della morfina. La sostituzione del gruppo ossidrilico fenolico della morfina con un gruppo metossilico nella codeina ne riduce l’idrofilia, modificando in modo sostanziale la farmacocinetica e la suscettibilità all’effetto di primo passaggio epatico, garantendo un assorbimento orale più efficiente rispetto alla molecola madre.
La codeina è tradizionalmente classificata come un agonista debole e selettivo del recettore μ-oppioide (MOR, Mu-Opioid Receptor), un recettore accoppiato a proteine G del sottotipo Gi/Go espresso nel sistema nervoso centrale e periferico.5 Il legame del ligando al MOR innesca l’inibizione dell’adenilato ciclasi, riducendo i livelli intracellulari di AMP ciclico (cAMP). Contemporaneamente, si assiste alla chiusura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti a livello presinaptico (che riduce il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi quali sostanza P e glutammato) e all’apertura dei canali del potassio a livello postsinaptico, determinando un’iperpolarizzazione neuronale che riduce la propagazione degli stimoli algici.
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Tuttavia, l’affinità intrinseca della codeina per il recettore μ è estremamente modesta. Studi manometrici e di binding recettoriale indicano che l’affinità della codeina è circa 200 volte inferiore rispetto a quella della morfina. L’effetto analgesico della codeina è dunque quasi interamente ascrivibile alla sua conversione metabolica in morfina e nei suoi coniugati attivi, qualificando la molecola come un profarmaco.
Oltre al classico pathway oppioide, evidenze scientifiche dimostrano che la codeina agisce come induttore del signaling del Toll-like Receptor 4 (TLR4) a livello microgliale. Questa attivazione recettoriale non oppioide innesca una cascata pro-infiammatoria che contribuisce alla genesi dei fenomeni di allodinia e iperalgesia indotta da oppioidi (OIH), un paradosso clinico in cui la somministrazione prolungata del farmaco acuisce la sensibilità dolorosa anziché lenirla. È importante evidenziare che la stimolazione del TLR4 è indipendente dalla conversione enzimatica in morfina, spiegando perché l’aumento della sensibilità al dolore si possa verificare anche nei soggetti incapaci di metabolizzare efficacemente il farmaco.
Sotto il profilo neurobiologico, la codeina e la morfina sono state identificate anche come composti endogeni nel cervello di primati non umani in condizioni di depolarizzazione neuronale, suggerendo un potenziale ruolo fisiologico secondario come neurotrasmettitori o neuromodulatori nel sistema nervoso centrale.
Per comprendere la potenza antinocicettiva della codeina nel contesto della terapia del dolore, si riporta di seguito la tabella comparativa delle dosi equianalgesiche per via orale (PO) e endovenosa (IV) rispetto ai principali oppioidi d’uso clinico:
Composto
Via di somministrazione
Dose equianalgesica
Codeina
PO
200 mg
Morfina
PO
30 mg
Morfina
IV
10 mg
Oxycodone
PO
20 mg
Oxycodone
IV
10 mg
Idrocodone
PO
20-30 mg
Idromorfone
PO
7.5 mg
Idromorfone
IV
1.5 mg
Ossimorfone
PO
10 mg
Ossimorfone
IV
1 mg
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Farmacocinetica, vie metaboliche epatiche e il determinante genetico CYP2D6
La codeina presenta un assorbimento rapido e pressoché completo (94%) lungo il tratto gastrointestinale, con il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica (Cmax) entro 1 ora dalla somministrazione orale. L’emivita plasmatica media si attesta a circa 2.9 ore, e l’escrezione avviene prevalentemente per via renale (90% della dose eliminata nelle 24 ore).
Il destino metabolico della codeina è governato da un complesso bivio enzimatico epatico che coinvolge tre principali pathways microsomiali:
La coniugazione mediata dagli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi 2B7 (UGT2B7) e 2B4 (UGT2B4) rappresenta la via quantitativamente principale, convertendo il 50%-70% della quota sistemica in codeina-6-glucuronide (C6G), un metabolita che conserva un’affinità per il MOR simile a quella della codeina stessa.6
La via della N-demetilazione, catalizzata dal citocromo CYP3A4, porta invece alla formazione di norcodeina (10%-15%), un metabolita farmacologicamente debole o inattivo.
La frazione terapeuticamente cruciale della dose (5%-10%) subisce invece una O-demetilazione ad opera dell’enzima altamente polimorfico CYP2D6, che converte la codeina in morfina libera. La morfina viene successivamente biotrasformata per circa il 60% in morfina-3-glucuronide (M3G, privo di attività analgesica ma associato ad effetti neurotossici quali allodinia ed eccitabilità neuronale) e per il 5%-10% in morfina-6-glucuronide (M6G), un metabolita ad altissima affinità recettoriale dotato di proprietà analgesiche persino superiori a quelle della morfina stessa.7
Esistono inoltre vie metaboliche ultraminori che portano alla formazione di normorfina, idrocodone e idromorfone.
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Farmacogenetica del CYP2D6 e implicazioni cliniche
La marcata eterogeneità nella risposta clinica alla codeina è determinata dal polimorfismo del gene CYP2D6, situato sul cromosoma 22q13.1, che conta oltre 100 varianti alleliche. In base alle combinazioni diplotipiche e al conseguente punteggio di attività enzimatica (Activity Score, AS), la popolazione mondiale viene classificata in quattro fenotipi metabolici.
Fenotipo
Activity Score (AS)
Combinazioni alleliche comuni
Prevalenza etnica distintiva
Conseguenze cliniche e gestione
Metabolizzatore Lento (PM)
AS = 0
Due alleli non funzionali (es. ∗4,∗5)
0.4%-6.5% (fino al 10% nei caucasi; estremamente raro in Asia)
Mancata conversione in morfina. Assenza quasi totale di effetto analgesico. Evitare l’uso di codeina.
Metabolizzatore Intermedio (IM)
0< AS < 1.25
Alleli a ridotta funzionalità (es. ∗9,∗10,∗41)
10%-44% (picco in popolazioni dell’Africa Sub-Sahariana ed Est-Asiatiche)
Analgesia insufficiente o parziale. Può richiedere un aumento della dose o il passaggio a un oppioide non dipendente dal CYP2D6.
Metabolizzatore Normale (NM / EM)
1.25 ≤ AS ≤ 2.25
Alleli wild-type funzionali (es. ∗1,∗2)
Circa il 75% della popolazione mondiale
Profilo di efficacia e sicurezza standard. Terapia analgesica ottimale ai dosaggi raccomandati.
Metabolizzatore Ultra-rapido (UM)
AS > 2.25
Duplicazione o moltiplicazione genica di alleli funzionali (es. ∗1xN,∗2xN)
1%-10% nei caucasi; fino al 28% in Nord Africani, Etiopi ed Arabi
Conversione rapida e massiva in morfina. Elevatissimo rischio di tossicità sistemica (depressione respiratoria, sedazione profonda). Controindicazione assoluta.
I modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBPK) evidenziano che nei metabolizzatori lenti (PM) l’esposizione plasmatica alla morfina (AUC0−∞) si riduce del 98.6%, mentre nei metabolizzatori intermedi (IM) cala del 60.84%, rendendo la codeina del tutto inadeguata per la gestione del dolore. Al contrario, nei metabolizzatori ultra-rapidi (UM) si registra un incremento del 73.43% dei livelli sistemici di morfina rispetto ai soggetti normali, determinando una severa sintomatologia da sovradosaggio anche a dosi terapeutiche standard. I modelli PBPK hanno dimostrato che l’esposizione alla morfina in un IM trattato con ben 80 mg di codeina equivale a quella di un EM trattato con soli 30 mg, confermando l’inefficacia della semplice titolazione empirica in questi pazienti.
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Indicazioni cliniche e applicazioni terapeutiche
La codeina trova applicazione nel trattamento di diverse condizioni patologiche, sfruttando sia la sua azione analgesica centrale sia la depressione diretta dei riflessi vegetativi:
terapia del dolore acuto e cronico (lieve-moderato): è indicata nei pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore acuto di intensità moderata che non risponde ad altri analgesici non oppioidi in monoterapia (come paracetamolo o ibuprofene). Trova indicazione in caso di cefalee resistenti, emicranie, dolori articolari o muscolari, nevralgie, mialgie, artralgie, dolori post-operatori e post-traumatici.8 Nelle cure palliative, è impiegata per il controllo del dolore cronico da cancro, sebbene il suo utilizzo a lungo termine rimanga oggetto di controversie cliniche a causa dell’aumento degli effetti collaterali rispetto ad altri oppioidi orali;
sedazione della tosse: la codeina è ampiamente utilizzata come antitussigeno nel trattamento sintomatico della tosse secca, persistente e non produttiva associata a infezioni delle vie respiratorie o patologie oncologiche polmonari. Agendo direttamente sui recettori oppioidi bulbari nel tronco encefalico, riduce la suscettibilità del centro della tosse agli stimoli afferenti;
trattamento sintomatico della diarrea: grazie alla capacità di indurre stasi intestinale per attivazione dei recettori oppioidi localizzati nel plesso mioenterico, riducendo le secrezioni e la peristalsi, la codeina viene prescritta off-label per la gestione della diarrea cronica refrattaria (ad esempio in ambito palliativo) o in contesti di sindrome dell’intestino irritabile ad alvo diarroico;
sindrome delle gambe senza riposo (RLS): in casi selezionati di RLS notturna grave e refrattaria a tutti i trattamenti standard (inclusi i dopamino-agonisti), la codeina a basso dosaggio rappresenta un’opzione terapeutica di seconda linea.
Limitazioni posologiche e temporali del trattamento
Al fine di minimizzare i rischi di dipendenza fisica e psichica (disturbo da uso di oppioidi, OUD), le autorità regolatorie hanno stabilito rigidi limiti di impiego:
durata del trattamento: nel trattamento del dolore acuto moderato, l’assunzione di codeina deve essere limitata a un massimo di 3 giorni consecutivi. Se il controllo del dolore non viene raggiunto, il paziente deve obbligatoriamente consultare il medico per una rivalutazione clinica;
dosaggio giornaliero massimo: negli adulti, la dose massima cumulativa di codeina non deve superare i 240 mg nelle 24 ore quando somministrata in associazione a paracetamolo o FANS, sebbene in contesti specialistici per la codeina pura siano descritti tetti teorici fino a 360 mg/die;
co-somministrazione con paracetamolo: nelle formulazioni a dose fissa (es. Tachidol, 500 mg paracetamolo / 30 mg codeina), è cruciale monitorare il dosaggio del paracetamolo per prevenire l’epatotossicità. La dose massima giornaliera di paracetamolo negli adulti sani è di 4 g (8 compresse/die). Nei pazienti con insufficienza epatica o affetti da sindrome di Gilbert, la dose massima di paracetamolo deve essere rigorosamente ridotta a un massimo di 2 g al giorno.
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Profilo tossicologico, effetti avversi e gestione del sovradosaggio
Il profilo di tollerabilità della codeina è dominato dagli effetti di classe degli oppiacei. Le reazioni avverse comuni comprendono stipsi, nausea, vomito, sonnolenza, sedazione, vertigini, astenia, cefalea e secchezza delle fauci. A dosi elevate o in soggetti ipersensibili si possono verificare manifestazioni neurologiche e respiratorie più gravi, quali confusione mentale, allucinazioni, disforia, miosi pupillare a spillo, broncospasmo, apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno.
Inoltre, il rilascio sistemico di istamina indotto dai derivati morfinanici può provocare reazioni dermatologiche quali prurito intenso, orticaria, eritema cutaneo e, in rari casi, reazioni da ipersensibilità grave come lo shock anafilattico, l’angioedema, o reazioni cutanee bollose potenzialmente fatali quali la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN).
Lo spasmo dello sfintere di Oddi e il rischio di pancreatite acuta
Un effetto collaterale di straordinaria rilevanza clinica, e spesso sottovalutato, risiede nella capacità della codeina di indurre uno spasmo acuto della muscolatura liscia dello sfintere di Oddi.9 Lo sfintere di Oddi è una valvola muscolare complessa che circonda l’ampolla di Vater e regola il flusso della bile e dei succhi pancreatici nel duodeno, impedendo contemporaneamente il reflusso del contenuto intestinale nei dotti pancreatico e coledoco.
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L’interazione dei metaboliti attivi della codeina con i recettori oppioidi locali provoca un marcato ipertono della muscolatura dello sfintere. Nei pazienti che hanno subito una colecistectomia (rimozione chirurgica della cistifellea), questo fenomeno assume contorni di elevata pericolosità. La cistifellea agisce normalmente come un serbatoio di compensazione pressoria per l’albero biliare; in sua assenza, lo spasmo oddiano indotto dalla codeina provoca un incremento immediato, massivo e retrogrado della pressione intraduttale.
Questo quadro fisiopatologico, che colpisce in particolare i soggetti post-colecistectomizzati (i quali presentano già nel 60% dei casi alterazioni strutturali o funzionali dello sfintere dovute a iperplasia o fibrosi reattiva), esita in manifestazioni cliniche severe:
colica biliare iatrogena: dolore lancinante e debilitante localizzato al quadrante superiore destro dell’addome, spesso accompagnato da nausea e vomito;
disfunzione dello sfintere di Oddi (SOD): spasmo persistente documentato da alterazioni enzimatiche (incremento delle transaminasi AST/ALT e della fosfatasi alcalina superiore a due volte i limiti normali);
pancreatite acuta secondaria: l’ostruzione al deflusso del succo pancreatico lungo il dotto di Wirsung determina l’attivazione intraparenchimale precoce degli enzimi digestivi, scatenando una pancreatite acuta acalcolosa che può evolvere verso la necrosi pancreatica o l’insufficienza multiorgano.
Per tali ragioni, la codeina deve essere somministrata con estrema cautela nei soggetti con pregressa pancreatite o patologie delle vie biliari, e rappresenta una controindicazione di fatto o un criterio di sospensione immediata nei pazienti colecistectomizzati che lamentano l’insorgenza di algie addominali acute post-assunzione.
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Tossicologia e trattamento dell’overdose
Il sovradosaggio da codeina si manifesta con la classica triade clinica da avvelenamento da oppiacei: coma profondo, depressione respiratoria grave (riduzione della frequenza respiratoria, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), e miosi pupillare serrata. Altri segni clinici associati includono ipotensione profonda, shock cardiocircolatorio, ipotermia corporea, flaccidità muscolare, oliguria/anuria e sviluppo rapido di edema polmonare non cardiogeno.
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Il protocollo di emergenza tossicologica prevede il ripristino immediato della pervietà delle vie aeree e l’avvio della ventilazione assistita. Il trattamento farmacologico salvavita si basa sull’autosomministrazione o somministrazione clinica del naloxone, un antagonista competitivo aspecifico dei recettori oppioidi. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa alla dose iniziale raccomandata di 0.4 mg-2 mg negli adulti (nei bambini il dosaggio è di 0.01 mg/kg), ripetibile ogni 2-3 minuti fino al ripristino della normale funzionalità respiratoria.
Nei casi di sovradosaggio da formulazioni combinate paracetamolo-codeina, alla tossicità oppioide si somma il rischio di citolisi epatica massiva e necrosi epatocellulare irreversibile dovuta all’accumulo del metabolita altamente reattivo del paracetamolo (NAPQI), che satura le riserve epatiche di glutatione. I sintomi di epatotossicità acuta compaiono generalmente entro le prime 24 ore (nausea, vomito, anoressia, pallore, sudorazione profonda).
Il trattamento antidotico d’elezione consiste nella somministrazione precoce di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa o orale. Il protocollo endovenoso standard prevede un dosaggio totale di 300 mg/kg di NAC infusi in un arco temporale di 20 ore (150 mg/kg nei primi 15 minuti, seguiti da 50 mg/kg nelle successive 4 ore e 100 mg/kg nelle restanti 16 ore). L’efficacia della NAC è massima se somministrata entro le prime 8 ore dall’ingestione, ma conserva un ruolo protettivo fino a 16-24 ore. In contesti extraospedalieri o in assenza di vomito, la somministrazione orale di metionina rappresenta un’adeguata misura terapeutica alternativa per stimolare la sintesi di glutatione endogeno.
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Limitazioni pediatriche e tutele in gravidanza e allattamento
A partire dal 2013, il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA ha imposto drastiche restrizioni all’uso pediatrico della codeina, recepite integralmente dall’AIFA e in linea con i successivi provvedimenti della FDA statunitense.10 Tali decisioni derivano dall’analisi di farmacovigilanza che ha evidenziato numerosi casi di decesso infantile per arresto respiratorio causato dall’ultra-rapida metabolizzazione della codeina in morfina.
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Le restrizioni attuali stabiliscono che:
trattamento della tosse e del raffreddore: la codeina è tassativamente controindicata nei bambini al di sotto dei 12 anni di età. Il suo utilizzo non è raccomandato negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni che presentano una funzionalità respiratoria già compromessa (inclusi asma, infezioni polmonari acute o apnee ostruttive);
trattamento del dolore acuto moderato: la codeina è controindicata al di sotto dei 12 anni e nei pazienti pediatrici (fino a 18 anni di età) sottoposti a interventi di tonsillectomia o adenoidectomia per il trattamento della sindrome delle apnee ostruttive del sonno, a causa del rischio intrinseco di depressione respiratoria fatale;
gravidanza: l’uso della codeina è sconsigliato e deve essere riservato ai casi di effettiva necessità sotto stretto controllo medico. Poiché gli oppiacei attraversano la barriera placentare, l’assunzione regolare o ad alte dosi durante la gestazione può indurre depressione respiratoria neonatale e determinare lo sviluppo di una sindrome da astinenza neonatale (NAS) caratterizzata da tremori, ipertonia, pianto inconsolabile e disturbi del sonno. La somministrazione immediatamente prima del parto prolunga lo svuotamento gastrico materno, aumentando il rischio di polmonite ab ingestis nella madre, e può causare grave bradipnea nel neonato;
allattamento al seno: la codeina è assolutamente controindicata durante tutto il periodo di allattamento con latte materno. Entrambe le molecole (codeina e morfina) vengono escrete nel latte materno; qualora la madre appartenga al fenotipo dei metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6, la concentrazione di morfina nel latte può raggiungere livelli tossici per il lattante, provocando ipotonia, sonnolenza patologica, difficoltà di suzione, bradicardia, depressione respiratoria e decesso.11 Inoltre, la sonnolenza indotta nella madre compromette la sua capacità di riconoscere tempestivamente i segni di intossicazione da oppioidi nel neonato.
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Quadro legislativo e regolatorio italiano: D.P.R. 309/90 e Legge 38/2010
In Italia, la codeina è iscritta nelle tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope disciplinate dal Testo Unico di cui al D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309. Nello specifico, la molecola in quanto sostanza pura è inserita nella Tabella I (sostanze ad alto potenziale di abuso prive di impiego terapeutico autorizzato o destinate alla produzione di medicinali).12
Per quanto concerne l’impiego medico, i medicinali a base di codeina sono inseriti nella Tabella dei Medicinali, ripartiti in diverse sezioni in base alla formulazione, al dosaggio unitario e alla destinazione clinica.
Sezione D della tabella dei medicinali
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In questa sezione sono inserite le composizioni per somministrazione ad uso diverso da quello parenterale contenenti codeina (o diidrocodeina) in quantità, espressa in base anidra, superiore a 10 mg per unità di somministrazione.
Questa sezione ricomprende i principali analgesici orali in associazione a dose fissa (es. Tachidol, Co-Efferalgan) e i cerotti transdermici di buprenorfina. Tali farmaci sono assoggettati a Ricetta Non Ripetibile (RNR), cartacea o dematerializzata, con una validità limitata a 30 giorni escluso il giorno di emissione.
Sezione E della tabella dei medicinali
In questa sezione sono collocate le composizioni per somministrazione ad uso diverso da quello parenterale che contengono codeina a basso dosaggio. I limiti quantitativi per l’inclusione in Sezione E prevedono:
formulazioni solide (polveri, compresse, capsule) con dosaggio di codeina pari o inferiore a 10 mg per unità posologica;
soluzioni orali (gocce, sciroppi) con concentrazione di codeina pari o inferiore all’1% (ovvero ≤10 mg/mL);
formulazioni rettali (supposte) con dosaggio pari o inferiore a 20 mg per unità.
Un esempio storico di questa categoria è rappresentato dal Lonarid o dalla Paracodina sciroppo/gocce (diidrocodeina).13 Il regime di dispensazione per i farmaci di Sezione E prevede la Ricetta Ripetibile (RR), valida per 30 giorni, con ripetibilità limitata a un massimo di 3 volte all’interno del periodo di validità, trattandosi comunque di un presidio soggetto alla disciplina degli stupefacenti
La semplificazione prescrittiva della Legge 38/2010 per la terapia del dolore
La prescrizione e la dispensazione dei farmaci contenenti codeina inseriti nella Sezione D hanno beneficiato di una radicale semplificazione procedurale introdotta dall’Articolo 10 della Legge 15 marzo 2010, n. 38.14 Questa legge-quadro ha sancito il diritto del cittadino all’accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore, rimuovendo gli ostacoli burocratici associati alla prescrizione di farmaci analgesici oppioidi.15
I farmaci a base di codeina ad uso non parenterale figurano nell’Allegato III-bis del Testo Unico, che elenca i medicinali che godono di particolari facilitazioni prescrittive per il trattamento del dolore severo o moderato.16
Grazie alle innovazioni introdotte dalla Legge 38/2010, si delinea una duplice modalità prescrittiva a seconda del canale di erogazione e del regime di rimborsabilità:
prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN): in luogo dello speciale ricettario ministeriale a ricalco autocopiante in triplice copia, il medico può utilizzare la comune Ricetta SSN (rossa o dematerializzata). Per attivare la semplificazione e garantire la rimborsabilità, il medico deve obbligatoriamente apporre sulla ricetta il codice di esenzione ministeriale “TDL” (Terapia del Dolore) e specificare dettagliatamente la posologia del farmaco. Con una singola ricetta SSN recante il codice “TDL”, è possibile prescrivere un numero di confezioni sufficiente a coprire fino a un massimo di 30 giorni di terapia . È consentita la prescrizione di un massimo di due farmaci differenti o di due dosaggi diversi dello stesso medicinale sulla medesima ricetta, purché destinati alla terapia del dolore;
prescrizione in regime privatistico (paziente solvente): qualora il farmaco sia dispensato a totale carico del cittadino (Classe C), il medico redige una Ricetta Non Ripetibile (RNR) su carta bianca intestata. Anche in questo caso, la ricetta ha validità di 30 giorni e consente la prescrizione di una terapia di durata massima di 30 giorni, con l’obbligo di indicare la posologia e il codice fiscale dell’assistito. Il farmacista è tenuto a ritirare la ricetta originale e a conservarla in farmacia per un periodo di 6 mesi a far data dalla spedizione, per scopi di vigilanza e tracciabilità.
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Norme speciali per le preparazioni galeniche e l’uso veterinario
La preparazione galenica della codeina (in capsule, gocce o sciroppo) all’interno delle farmacie territoriali è soggetta alla Tariffa Nazionale dei Medicinali, la quale deve essere resa disponibile al pubblico per consentire la verifica del calcolo del prezzo. Per le preparazioni galeniche magistrali contenenti sostanze stupefacenti, è previsto l’addebito di un diritto addizionale di € 1.55, e vige l’obbligo inderogabile di riportare sull’etichetta del preparato la dicitura: “Soggetto alla disciplina del DPR 309/90, tabella dei Medicinali sez. B”.
Tuttavia, sotto il profilo galenico, i farmacisti possono allestire sciroppi o soluzioni orali stabili; ad esempio, una formulazione al 2% di codeina fosfato stabilizzata con sodio benzoato consente l’erogazione dietro semplice Ricetta Non Ripetibile (RNR) evitando l’obbligo del ricettario ministeriale a ricalco.17
Per quanto concerne il settore veterinario, a decorrere dal 27 settembre 2022, la prescrizione di medicinali contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope incluse nelle Sezioni B, C, D ed E della Tabella dei Medicinali (ivi compresa la codeina per uso animale) deve essere effettuata esclusivamente attraverso il sistema della Ricetta Elettronica Veterinaria (REV), garantendo una tracciabilità digitale completa lungo l’intera filiera zootecnica e degli animali da compagnia.
